長期以來，抑郁癥這一疾病的發(fā)病機理至今還不清楚，治療對策也就一直無法直擊要害，發(fā)展停滯不前。
日前從南方醫(yī)科大學(xué)獲悉，該校副校長高天明教授和朱心紅教授的研究團隊為撥開抑郁癥迷霧帶來了一線曙光。他們在*科學(xué)雜志《自然》子刊《自然—醫(yī)學(xué)》上發(fā)表文章“星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的三磷酸腺苷調(diào)節(jié)抑郁樣行為（Astrocyte-derived ATP modulates depressive-like behaviors）"稱，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的ATP（三磷酸腺苷）有著快速抗抑郁作用。
高天明團隊采用基因敲除、轉(zhuǎn)基因等技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放ATP減少導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，而外源性給予ATP或內(nèi)源性激活星形膠質(zhì)細(xì)胞促進ATP釋放，可在一周內(nèi)快速逆轉(zhuǎn)動物的抑郁樣行為。由此證實，ATP的釋放或可為治療抑郁癥提供新的切入點，這也是世界上報道ATP的抗抑郁作用。
迷霧
抑郁癥病因與發(fā)病機制還不明確，只能被認(rèn)為是生物、心理、社會因素相互作用的結(jié)果，治療也因此如隔靴搔癢
哪怕到今天，抑郁癥病因與發(fā)病機制也還不明確。而且，由于沒有找到明顯的體征和實驗室指標(biāo)異常，抑郁癥只能被認(rèn)為是生物、心理、社會因素相互作用的結(jié)果。
長期以來，科學(xué)家們致力于找出抑郁癥的病因，也因此得出了幾種假說。
比如，他們想到了遺傳因素。根據(jù)大樣本人群調(diào)查結(jié)果，與患抑郁癥者血緣關(guān)系愈近，患病概率越高。當(dāng)然，這種說法與遺傳疾病的一般規(guī)律是相符的。
2011年，ScienceDaily就發(fā)出了相關(guān)研究的報道：德國的Kohli博士團隊發(fā)現(xiàn)一個名為SLC6A15的基因（編碼神經(jīng)細(xì)胞中用于轉(zhuǎn)運氨基酸的蛋白）與抑郁癥相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)攜帶風(fēng)險基因變異的健康被試者，海馬區(qū)（與抑郁癥相關(guān)的腦區(qū)）中的SLC6A15在降低。研究者認(rèn)為，低SLC6A15表達量不僅改變了關(guān)鍵腦區(qū)的神經(jīng)完整性，還改變了興奮的神經(jīng)傳遞。因為SLC6A15可由藥物調(diào)節(jié)，所以這一結(jié)果對抗抑郁藥物的研究或有很大的促進作用。
而更流行的假說還有生化因素說。科學(xué)家認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)生可能與大腦突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的濃度下降有關(guān)。而這也成為當(dāng)今通用的抗抑郁藥物作用機理。
不過有意思的是，當(dāng)今抗抑郁藥物幾乎都是偶然發(fā)現(xiàn)的。*個治療抑郁癥的藥物丙米嗪（Imipramine）是人們在微調(diào)一種治療精神分裂癥的藥物（Chlorpromazine）的分子結(jié)構(gòu)，希望能降低其副作用時碰巧發(fā)現(xiàn)的；而另一種抗抑郁藥——異煙酰異丙胼（Iproniazid）產(chǎn)生于二戰(zhàn)結(jié)束后科學(xué)家用德軍發(fā)明的一種火箭燃料來做實驗的過程中。但由于生化因素說依舊是未被證明的假說，這些偶然發(fā)現(xiàn)的藥物的真正作用機理還不十分清晰。
當(dāng)然，zui被人們熟知的應(yīng)該是社會心理因素說。根據(jù)這種假說，各種重大生活事件突然發(fā)生，或長期持續(xù)存在會引起強烈或者（和）持久的不愉快的情感體驗，會導(dǎo)致抑郁癥的產(chǎn)生。
但假說始終是假說，抑郁癥的治療也因此如隔靴搔癢。目前對抑郁癥樣本的治療方法主要包括心理治療和藥物治療。不過，盡管心理治療方法很多，包括人際方面、認(rèn)知行為方面、家庭支持、音樂心理療法等，但這些療法效果與患者主觀心境有很大關(guān)系，*難以保證。而藥物治療的特點是相對心理治療起效要快一些，療效比較確定，適合于中度、重度抑郁癥患者。
“如今一線的抗抑郁劑包括SSRI類藥物，西酞普蘭、氟伏沙明等，俗稱五朵金花。"但高天明說：“這些研究藥物存在兩個大的問題，一是起效太慢，一般都需要三四個星期；另外也并非100%起效，大概有30%—40%的患者即使吃藥也沒有效果。"
蹊徑
越來越多科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，腦中90%的膠質(zhì)細(xì)胞很可能有決定神經(jīng)元是否工作的“開關(guān)"作用，而星形膠質(zhì)細(xì)胞上的ATP釋放則與抑郁癥相關(guān)
當(dāng)前治療手段的不足，激勵著科學(xué)家不斷探索。當(dāng)然，是從腦部著手。
幾十年來，科學(xué)家們普遍認(rèn)為，傳遞神經(jīng)沖動的神經(jīng)元細(xì)胞是一切腦活動的基礎(chǔ)，自然也是抑郁癥的癥結(jié)所在。但事與愿違，科學(xué)家們進行了多年研究，但在神經(jīng)元與抑郁癥的關(guān)系這一領(lǐng)域，一直沒有明顯突破。
于是，他們開始另辟蹊徑，將目光對準(zhǔn)了腦中另一種細(xì)胞——膠質(zhì)細(xì)胞。在腦中，神經(jīng)元僅占10%，剩余90%的腦細(xì)胞被科學(xué)家們稱為膠質(zhì)細(xì)胞。此前，它們一直被認(rèn)為是腦中的填充材料，作用是為神經(jīng)元提供支撐而已。
但占90%的腦細(xì)胞真的只是“配角"嗎？
越來越多科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細(xì)胞很可能具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能的作用，是決定神經(jīng)元是否工作的“開關(guān)"。2006年，美國和阿根廷科學(xué)家對愛因斯坦大腦的研究還發(fā)現(xiàn)，除了腦細(xì)胞數(shù)量多于常人外，愛因斯坦（大腦）星形膠質(zhì)細(xì)胞突起比較大，這些膠質(zhì)細(xì)胞末端的神經(jīng)組織數(shù)量也較多。
高天明團隊的研究，就是從膠質(zhì)細(xì)胞中的星形膠質(zhì)細(xì)胞入手，探索它和抑郁癥的。研究團隊選取了多種存在于腦內(nèi)由星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的化學(xué)物質(zhì)，觀察它們在抑郁和健康小鼠腦中含量的差別。一試便發(fā)現(xiàn)，ATP這種科學(xué)家從來沒有想到與抑郁癥有關(guān)的物質(zhì)，卻在動物實驗中，表現(xiàn)出明顯的抗抑郁作用。
ATP是何方神圣？原來，它不是什么奇特藥物，所有的細(xì)胞都能合成ATP，因為它的職責(zé)是為生物體的活動直接提供能量。如果把人體比作汽車，ATP就是汽油，人體的運動、呼吸、思維、新陳代謝等一切生命活動，都得依賴ATP直接供給能量。在腦內(nèi)，它被釋放到細(xì)胞外還發(fā)揮著細(xì)胞間傳遞信息的作用。
講到這里，也許你和《自然》的編輯一樣，希望了解小鼠抑郁癥的實驗究竟是怎么做的。您可能會提*個問題，怎樣才能讓小鼠抑郁？
高天明介紹，在實驗中，研究人員先讓實驗用小鼠每天被一種兇猛的小鼠攻擊十分鐘，其它時間則與兇鼠一起生活，中間僅隔一個透明有孔的玻璃板。結(jié)果，長期在強者的“淫威"下，實驗小鼠也慢慢產(chǎn)生了類似于人類社會挫敗感樣的抑郁癥狀。
怎么證明小鼠抑郁了？“比如，老鼠很喜歡喝糖水，也很喜歡梳理毛發(fā)，但經(jīng)過十天和兇鼠相處后，實驗老鼠喝的糖水比例從80%下降到40%，也不給自己梳理毛發(fā)了，身上臟得不得了。此外，抑郁的老鼠被扔進水里也變得聽天由命，不作掙扎。"高天明說，這類快感喪失和絕望行為是動物的抑郁指標(biāo)，與抑郁癥樣本失去生活中本應(yīng)有興趣及對生活的絕望如出一轍。
研究病鼠的大腦，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，其星形膠質(zhì)細(xì)胞中的ATP釋放量明顯減少，而為病鼠連續(xù)腹腔注射ATP一個星期，這種抑郁癥狀又消失了。為了進一步確認(rèn)，研究團隊還使用了基因敲除的辦法，讓實驗小鼠腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞無法釋放ATP，同樣證明了以上結(jié)論；反之，如果用轉(zhuǎn)基因的辦法特異地激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，使它多釋放ATP，原本病鼠的抑郁癥狀也不見了。
突破
研究找到了ATP這種可快速抗抑郁的物質(zhì)，為解開抑郁之謎、研究靶向藥物提供了方向，突破了傳統(tǒng)治療的“單胺假說"模式
這一題為“星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的三磷酸腺苷調(diào)節(jié)抑郁樣行為（Astrocyte-derived ATP modulates depressive-like behaviors）"的研究，很快被科學(xué)界zui高水平的雜志之一《自然》子刊《自然—醫(yī)學(xué)》雜志中。
作為迄今為止**個關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞與情感調(diào)控關(guān)系的“在體研究"，高天明認(rèn)為，相比起過去大量關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞的“離體研究"，這個研究保持了星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦中的原位，研究結(jié)果比離體實驗更為可信。
然而，許多科學(xué)家認(rèn)為，研究更重要的意義是找到了ATP這種明確可以快速抗抑郁的物質(zhì)，為解開抑郁之謎、研究靶向藥物提供方向。
我們知道，1965年Bunney*個提出了有關(guān)抑郁癥的神經(jīng)化學(xué)理論的“單胺假說"。直到如今的第三代抗抑郁藥物，作用機理依然遵循這一假說，以提高細(xì)胞間隙的單胺類物質(zhì)濃度的方法來治療抑郁癥。但這些藥物都有著起效慢、有效率不穩(wěn)定、副作用大等缺點。這一研究則突破了抗抑郁藥物遵循“單胺假說"的模式。
不過，ATP在小鼠身上抗抑郁的起效時間短、有效率高，若換成人類是否依然有效？下一步，高天明表示，將通過人腦標(biāo)本庫“腦庫"檢測其中抑郁癥患者的大腦，獲得ATP影響抑郁癥理論在人體上作用的證據(jù)。“如果腦中ATP與抑郁癥的相關(guān)性得到證實，ATP水平便可以作為抑郁癥診斷的客觀標(biāo)準(zhǔn)，這比現(xiàn)今用是否產(chǎn)生情緒低落等主觀判斷的標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)枚唷?
而再下一步，則是研制治療抑郁的靶向藥物。“此前，我們發(fā)現(xiàn)腦前額葉皮層里一種稱為P2X2的受體，是ATP抗抑郁作用的受體，這為研究特異性藥物提供了重要線索。"高天明介紹，P2X2是一種能在接受ATP后調(diào)整細(xì)胞膜內(nèi)外離子濃度的蛋白，這種蛋白的激活與抗抑郁樣行為有很大關(guān)系。若篩選到針對P2X2的激動劑，這也很可能是對抗抑郁癥的靶向藥物。
“靶向藥物只針對靶點起作用，不會影響其他細(xì)胞，從而能夠把藥物的副作用降到zui小。如果能研制出針對P2X2受體的藥物，或許就可以使抑郁癥樣本不再飽受藥物副作用之苦。"高天明說。
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（來源：南方日報 曹斯）
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更新時間：2023-06-01 
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